Đặc vụ NSA Augustus Gibbons đang cố gắng chiêu mộ cầu thủ bóng đá Neymar Jr. gia nhập chương trình Điệp viên xXx thì một vệ tinh đâm xuống Brazil dường như giết chết cả hai. Sau đó, một nhóm người với bốn cá nhân có tay nghề cao đứng đầu bởi Xiang (Chân Tử Đan) thâm nhập vào trụ sở CIA được bảo vệ tối mật để lấy "Chiếc hộp Pandora", một thiết bị có khả năng kiểm soát vệ tinh đâm xuống tại bất kỳ địa điểm cụ thể nào đó như những đầu đạn hạt nhân. Đặc vụ CIA Jane Marke (Toni Collette) truy tìm tung tích của cựu Điệp viên xXx tên là Xander Cage (Vin Diesel), người đã làm giả cái chết của mình và sống lưu vong tại Cộng hòa Dominica và thuyết phục anh trở lại hoạt động để lấy lại thiết bị.

Sau khi gặp lại một người bạn cũ tên Ainsley (Hermione Corfield) để được giúp đỡ, Cage truy tìm nhóm người tấn công đến Philippines. Một đơn vị tác chiến thuộc Lực lượng đặc biệt dẫn đầu bởi Paul Donovan (Tony Gonzalez) được chỉ định để giúp Xander, nhưng anh từ chối họ để chọn đội cho riêng mình, bao gồm xạ thủ Adele Wolff (Ruby Rose), DJ Harvard "Nicks" Zhou (Ngô Diệc Phàm), và lái xe Tennyson "The Torch" (Rory McCann). Họ cũng được hỗ trợ bởi chuyên gia về công nghệ và vũ khí Becky Clearidge (Nina Dobrev). Nhóm tìm ra Xiang và đồng bọn Serena Unger (Deepika Padukone), Talon (Tony Jaa) và Hawk (Michael Bisping) của hắn. Cage gặp Xiang trong một hộp đêm ngầm trên một hòn đảo xa xôi, nơi Xiang tiết lộ rằng nhóm của hắn ta thực chất đều là một phần của chương trình Điệp viên xXx được chiêu mộ bởi Gibbons. Hắn nói mình đánh cắp hộp Pandora để ngăn chặn sự lạm dụng của nó, mặc dù Serena tin rằng họ phải phá hủy nó.

Ngay sau đó, một đội lính Nga đột kích lên đảo, nhóm của Xander chống lại những tên tấn công, trong khi Xiang tẩu thoát cùng chiếc hộp Pandora. Xander chặn Xiang và đuổi theo hắn đến một bãi biển gần đó. Serena phá hủy cái hộp và gia nhập vào nhóm Xander, trong khi Xiang trốn thoát và tái hợp với Talon và Hawk. Sau khi một vệ tinh khác đâm xuống Nga, Marke xác định thiết bị mà Serena phá hủy chỉ là một bản mẫu, và cả hai nhóm đã lãng phí thời gian, trong khi Cage xác định rằng Giám đốc CIA Anderson (Al Sapienza) liên quan đến âm mưu này và chiếc hộp Pandora thật sự nằm trong tay hắn.

Nhóm của Cage và Xiang đua nhau để đến được chỗ Anderson tại Detroit trước, truy tìm tín hiệu duy nhất của hộp Pandora, với Xander và Xiang chiến đấu và sau đó bảo vệ nhau từ người của Anderson. Xander đối mặt với Anderson, người đã thừa nhận đã gây ra vụ đâm vệ tinh giết chết Gibbons. Sau đó Anderson bị bắn chết bởi Wolff. CIA bắt giữ Xiang để gài bẫy anh cho vụ tấn công ở Nga, và bảo vệ chiếc hộp. Trên đường trở lại trụ sở, Marke thông báo chương trình Điệp viên xXx đã chính thức bị ngừng hoạt động và bắn Xander để giữ lại chiếc hộp cho riêng mình. Sau đó, cô ta gửi một nhóm sát thủ đến loại bỏ những người khác đang chờ tại một nhà an toàn địa phương của NSA. Họ kết hợp để chống lại những kẻ tấn công và nhận được sự hỗ trợ từ một cựu Điệp viên xXx khác, Darius Stone (Ice Cube).

Xander sống sót nhờ vào chiếc áo chống đạn Becky đưa anh trước đó và kết hợp với Xiang để chiến đấu với Donovan và người của hắn, trong khi Marke sử dụng chiếc hộp để làm một vệ tinh rơi xuống về phía nhà an toàn nơi các nhóm đang chiến đấu với nhau. Xander tống Donovan ra khỏi máy bay, trong khi Xiang khiến Marke rơi ra khỏi máy bay đến chết và sau đó anh nhảy dù với chiếc hộp trong tay. Mặc dù Becky nỗ lực ngăn chặn tín hiệu, họ không thể ngăn cản vệ tinh rơi xuống. Trong nỗ lực cuối cùng bảo vệ họ, Xander đâm máy bay vào cái vệ tinh đang tiếp cận trước khi nó đến nhà an toàn và nhảy ra ngoài, sử dụng thùng tải hàng hóa để tiếp đất an toàn. Xiang đưa cho Cage thiết bị, và Xander quyết định phá hủy nó. Nhóm tham dự đám tang của Gibbons, nơi Xander được chính Gibbons tiếp cận, người đã làm giả cái chết của mình và bây giờ xây dựng lại chương trình Điệp viên xXx của riêng mình, bắt đầu với Neymar là người được chiêu mộ mới nhất. Gibbons khen Xander vì đã hoàn thành tốt công việc của mình và Xander quyết định tiếp tục phục vụ, sẵn sàng cho một nhiệm vụ mới và bảo vệ quyền tự do.